한국BMS제약은 29일 미디어세션을 열어 궤양성 대장염과 미충족 수요 등을 상세히 알렸다. 특히 활동성 궤양성 대장염 치료제 신약 제포시아의 급여를 앞두고 있는 상황에서, 안전성과 유효성을 확인하고 경구치료제로서의 편의성을 강조했다. 이날 배포한 참고자료를 원문 게재한다. 

새로운 기전의 성인 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 치료제 신약, 제포시아

 

- 미충족 수요 있는 궤양성 대장염, 안전성 프로파일∙유효성 확인한 경구제 제포시아의 등장으로 치료 옵션 선택의 폭 확대

- 성인의 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염에서 새로운 기전의 신약 제포시아, 유도기간 동안 용량 증량 요법 후 1주차부터 빠른 증상(직장 출혈 및 배변 빈도) 개선 및 제포시아 지속 투여하고 52주차에 임상적 반응을 나타낸 환자에서 장기간 효과 확인

: 10주의 유도기간 동안 위약군 대비 유의하게 높은 임상적 관해, 임상적 반응 도달 비율 및 점막 치유 도달 비율 확인

: 52주차에 위약군 대비 유의하게 높은 임상적 관해 유지 및 지속적 임상적 관해 비율 확인

: 제포시아 지속 투여하고, 52주차에 임상적 반응을 나타낸 환자에서 치료 3년까지 일관된 임상적 반응률 및 점막치유 달성 비율 등 장기 임상적 유효성 확인

 

궤양성 대장염과 미충족 수요

1. 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis)

•궤양성 대장염은 대장의 점막 또는 점막하층에 국한된 염증을 특징으로 호전과 악화를 반복하는 원인 불명의 만성 염증성 장질환이다. 오랜기간 만성적인 염증을 보여 장기적으로 환자 삶에 질에 영향을 미칠 뿐만 아니라 환자의 약 15%는 중증 대장염의 급성 발병으로 이어지는 등 위중한 결과를 초래할 수 있다. 이 경우 약 30%의 환자가 대장 절제술을 필요로 한다.

•(증상) 궤양성 대장염 환자는 설사나 혈변, 대변 절박증 및 복통에 시달리며, 내∙외과적 치료 과정에서 오심과 구토, 식욕 저하, 두통, 설사, 원형탈모증, 얼굴부종 등과 같은 약물의 부작용이나 반복적인 치루의 절개, 변실금, 장루 관리 등 여러 불편함을 경험한다. 

•또한 정상인에 비해 면역매개 질환인 천식, 빈혈, 결합조직 관련 질환 및 관상동맥 질환이나 대장암으로 이환될 확률이 높다는 보고가 있다. 

•이 같은 신체적 증상 외에도 반복되는 관해와 재발로 인해 지속적인 치료와 관리가 필요하다기 때문에 원만한 직장생활을 지속하기 어려우며 불안이나 우울, 사회적 고립을 느끼는 등 심리적인 어려움과 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다.

•(치료) 궤양성 대장염의 치료 목표는 증상과 점막의 염증을 호전시켜 관해를 유도하고 가능한 오랜 기간 동안 관해를 유지해 환자의 삶을 질을 높이는 것이다. 환자의 병력과 임상 양상, 전형적인 내시경검사 및 조직 검사 소견을 종합해 진단한다. 

•치료 방법은 질병의 범위, 중증도, 임상 양상 등을 고려해 결정된다. 환자에 따라 치료에 대한 반응이 다양하기 때문에 효과가 검증된 치료 중 치료에 따르는 이익과 위험을 고려해 각 환자의 당시 상황에 가장 적합한 방법을 선택한다.

•표준적인 약물 치료로 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid, 5-ASA) 제제, 스테로이드, 면역조절제제가 있으며 기존 치료에 반응하지 않는 중등도-중증 환자들은 관해 유도 및 관해 유지를 위해 생물학적 제제 등 및 JAK 억제제 및 S1P 조절제 등 소분자 제제를 투약 할 수 있다. 다양한 내과적 약물치료에 불구하고 증상이 조절되지 않거나 부작용이 발생한다면 수술적 치료를 고려할 수 있다.

 

2. 궤양성 대장염 치료의 미충족 수요

•궤양성 대장염의 표준적인 약물 치료 옵션으로 5-ASA제제와 스테로이드, 면역조절약물 제제가 있지만 궤양성 대장염 환자의 20~40%는 통상적인 약물 치료에 실패하거나 부작용으로 인해 대장절제술을 받는 것으로 알려져 있다. 

•또한 1년 이상의 기간 동안, 평균 6개월 이상 약물 처방을 받아 온 84명의 관해가 유도된 궤양성 대장염 환자들을 조사한 결과, 중앙 관찰 기간 4년동안 62%(52명)의 환자들이 1회 이상 재발을 경험한 것으로 나타났다. 

•표준 약물 치료 등 기존 치료 옵션으로 증상이 조절되지 않거나 부작용으로 인해 생물학적제제와 같은 치료를 사용하기도 하는데 이는 대부분 주사제형이다. 

•궤양성 대장염은 장기간 치료가 필요하고, 재발이 반복되는 질환임을 고려했을 때, 사용할 수 있는 치료 옵션이 많을수록 개별 환자의 특성에 맞춘 치료 전략을 수립하기 용이 할 수 있다.

•이러한 기존 치료 옵션의 한계에 대한 미충족 수요로 인해6 궤양성 대장염 환자들이 사용할 수 있는 내약성이 우수하고 새로운 기전의 치료제의 필요성이 더욱 커지고 있다.

 

새로운 기전의 성인 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 치료제 신약, 1일 1회 경구투여 ‘제포시아’

 

1. 제포시아 소개

•제포시아는 성인의 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염에서 새로운 기전의 신약으로 S1P(Sphingosine 1-phosphate) 수용체 조절제다. 림프구의 이동을 저해하는 기전을 가지고 있으며, 궤양성 대장염에서 치료 효과를 나타내는 기전은 알려져 있지 않지만 장으로의 림프구 이동을 감소시키는 것과 관련이 있을 것으로 보인다.

•이러한 기전을 바탕으로 제포시아는 임상 연구를 통해 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 환자에서 확인한 임상적 관해와 임상적 반응, 내시경적 개선 및 점막 치유 등 임상적 유효성과 더불어 1일 1회 경구 투여의 투약 복용 편의성을 바탕으로 국내 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 환자들에게 또 하나의 치료 옵션이 될 수 있을 것으로 기대된다.

 

•적응증

보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염의 치료

 

3. 제포시아 주요 임상 결과

•TRUE NORTH 임상연구는 중등증-중증 활동성 궤양성 대장염 환자를 대상으로 제포시아 유도요법 및 유지요법의 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 확인한 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 3상 연구다.3 총 52주간 중등증-중증의 궤양성 대장염 성인 환자가 총 1,012명 참여해 코호트1(제포시아 투여군(429명)과 위약 대조군(216명)을 2:1로 무작위배정)과 코호트2(제포시아 투여군 367명, 오픈라벨)로 나뉘어 진행됐다. 5-ASA 및 코르티코스테로이드 등과 같은 기존 Conventional Agents에 적절히 조절되지 않은 환자 및 생물학적제제에 적절히 조절되지 않은 환자도 포함됐다.

한국BMS제약은 언론사의 요청에 따라 질환과 의약품에 대한 공정하고 객관적인 정보를 제공하기 위해 본 참고자료를 준비하였습니다. 본 자료는 특정 의약품에 대한 대중광고나 판촉 목적과는 무관합니다. 본 자료를 바탕으로 기사를 작성하여 게재할 지에 대한 결정은 오로지 기자님과 언론사의 판단으로 이루어집니다.

•(유도요법) 환자들은 10주의 유도 기간(Induction period) 동안 제포시아 0.92mg 1일 1회 용량 증량 경구 투여(1~4일 0.23mg, 5~7일 0.46mg, 이후 0.92mg, 오자니모드로서) 또는 위약을 무작위 배정받아 투여 받았으며, 1차 평가변수는 10주차에 임상적 관해* 달성 환자 비율, 2차 평가변수는 임상적 반응 및 점막 치유(내시경적 개선+조직학적 관해) 달성 환자 비율 등 이었다.

*3요소 Mayo 점수에 따른 임상적 관해: 직장 출혈 하위 점수=0 및 배변 빈도 하위 점수≤1 및 베이스라인 배변 빈도 하위 점수에서 1점 이상 감소, 부서짐 없이 내시경 하위 점수 ≤1로 정의.

•(유지요법) 10주의 유도 기간 중 임상적 반응을† 달성한 제포시아 투여 환자 457명을 제포시아 투여군(n=230) 및 위약 대조군(n=227)으로 1:1 무작위 재배정해 52주까지 연구를 진행했다.3 유지 기간(Maintenance period)의 1차 평가변수는 유도기간과 동일하게 52주차 시점에서 임상적 관해 도달 환자 비율이었으며, 2차 평가변수는 임상적 반응, 내시경적 개선, 임상적 관해 유지, 코르티코스테로이드 미사용 관해, 점막 치유 및 지속적 임상적 관해(Durable clinical remission)였다.

베이스라인 대비 ≥3점, ≥30% 감소된 총 Mayo 점수 또는 베이스라인 대비 ≥2점 이상, ≥35% 이상 감소된 3성분 Mayo 점수에, 직장 출혈 하위 점수≥1점 감소 또는 절대 직장 출혈 하위 점수≤1점으로 정의

•(10주차 유도기간에서 위약군 대비 유의하게 높은 임상적 관해 및 임상적 반응 도달 비율)

임상 10주차에서 1차 평가변수인 임상적 관해 도달 환자 비율은 제포시아 투여군에서 18.4%로 위약군의 6% 대비 약 3배 높은 것으로 나타났다(95% CI(7.5-17.2), P<0.001).3 또한 2차 평가변수인 임상적 반응 도달 환자 비율도 제포시아 투여군 47.8%로 위약군 25.9% 대비 유의하게 높은 것으로 나타났다(95% CI(14.4-29.3), P<0.001).

 

한국BMS제약은 언론사의 요청에 따라 질환과 의약품에 대한 공정하고 객관적인 정보를 제공하기 위해 본 참고자료를 준비하였습니다. 본 자료는 특정 의약품에 대한 대중광고나 판촉 목적과는 무관합니다. 본 자료를 바탕으로 기사를 작성하여 게재할 지에 대한 결정은 오로지 기자님과 언론사의 판단으로 이루어집니다.

TRUE NORTH 임상 연구에서는 내시경적 개선(Endoscopic improvement)와 조직학적 관해(Histological remission)를 결합해 정의한 점막 치유(Mucosal healing)* 달성 환자 비율을 2차 평가변수의 하나로 설정했다.3 내시경적 개선과 조직학적 관해를 결합한 점막 치유를 평가변수로 설정했음에도, 임상 10주차에서 제포시아 투여군의 점막 치유 도달 비율은 12.6%로 위약군의 3.7% 대비 약 3배 이상 유의하게 높은 것으로 나타났다(95% CI(4.9-12.9), P<0.001).

*내시경적 개선(부서짐 없는 Mayo 내시경 점수 1점 이하) + 조직학적 관해(상피 선와 또는 고유판에 호중구가 없고 호산구 증가가 없으며, 선와 파괴가 없고, 미란, 궤양 또는 육아조직 없는 Gebose 지수 점수 2.0미만)

 

또한 사후 분석 결과, 유도기간 동안 제포시아 용량 증량 요법 후 1주차에 직장 출혈 점수(Rectal bleeding subscore)와 배변 빈도(Stool frequency score) 점수가 감소하는 것으로 나타났다.

 

(52주차의 임상적 관해 및 임상적 반응 도달 비율)

임상 52주차에서 1차 평가변수인 임상적 관해 도달 환자 비율은 제포시아 투여군에서 37%로 위약군 18.5% 대비 약 2배 높은 것으로 나타났다(95% CI, 10.8~26.4, P<0.001).3 또한 제포시아 투여군의 60%가 임상적 반응에 도달하며 위약군 41% 대비 유의하게 높은 비율을 나타냈다(95% CI(10.4-28.0), P<0.001).

임상 52주차 시점에서 제포시아 투여군의 29.6%가 점막 치유에 도달한 것으로 나타났다.3 이는 위약군의 14.1% 대비 약 2배 이상 높은 수치이다(95% CI(8.2-22.9), P<0.001).

제포시아는 임상 연구 52주차에서 주요 2차 평가변수인 관해 유지* 및 지속적 관해**에 도달한 환자 비율이 위약 대비 유의하게 높았다.3 52주차 시점에서 제포시아 투여군의 52%가 관해 유지에 도달했으며(위약군 29%, 95% CI(9.1-38.6), P=0.0025), 17.8%가 지속적 관해에 도달해(위약군 9.7%, 96% CI(2.8-13.6), P=0.003) 위약군 대비 유의하게 높은 비율을 나타냈다.

*10주차에 임상적 관해 상태인 환자의 하위 집단에서 52주차의 임상적 관해

**유지 기간의 모든 환자에서 10주차 및 52주차의 임상적 관해

한국BMS제약은 언론사의 요청에 따라 질환과 의약품에 대한 공정하고 객관적인 정보를 제공하기 위해 본 참고자료를 준비하였습니다. 본 자료는 특정 의약품에 대한 대중광고나 판촉 목적과는 무관합니다. 본 자료를 바탕으로 기사를 작성하여 게재할 지에 대한 결정은 오로지 기자님과 언론사의 판단으로 이루어집니다.

•(제포시아의 장기간 치료 효과: TRUE NORTH OLE)

TRUE NORTH OLE 연구는 제포시아의 장기투여 효과를 확인하기 위한 연구로, OLE 등록 시 임상적 반응을 보인 환자와 유지기간 동안 재발한 환자 등을 포함해 총 823명의 궤양성 대장염 환자가 참여했다. 연구 결과, 52주차에 임상적 반응을 보인 제포시아 지속 투여 환자의 OLE연구 46주차 시점(총 투여 기간 98주)에서 95.9%, 94주차 시점(총 투여기간 146주)에서 91.4%의 환자가 임상적 반응을 나타내며 추가 2년의 제포시아 투여 시 유효성이 지속되는 것을 확인했다. 또한 OLE 연구 46주차 시점(총 투여 기간 98주)에서 60.2%, 94주차 시점(총 투여기간 146주)에서 56.3%의 환자가 점막 치유를 달성한 것으로 나타났다. 

† OLE 연구 환자 중 TRUE NORTH 연구의 오자니모드/오자니모드 투여군에서 52주 투여를 완료하고 52주차에 임상적 반응을 나타낸 환자

 

•(제포시아 안전성 프로파일)

제포시아의 안전성 프로파일은 중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염이 있는 성인을 대상으로 한 2건의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상연구 UC Study 1((TRUENORTH-I), n=429) 과 UC Study 2((TRUENORTH-M), n =230)에서 평가되었으며, 흔하게 발생한 이상 반응은 ‘말초 부종, 비인두염, 대상 포진, 구순 포진, ALT 증가, GGT 증가, 두통, 고혈압’이었다. 

1) 서맥: 임상 연구에서 개시 용량인 이 약 0.23 mg을 투여 후, 베이스라인으로부터 심박수의 가장 큰 평균 감소는 첫날 5 시간째 0.7 bpm 감소하여, 6 시간째에 거의 베이스라인으로 회복됐다.2 

2) 혈압 상승: 고혈압 위기는 이 약을 투여받은 1명의 환자와 위약을 투여받은 1명의 환자에서 보고됐다. 

3) 황반 부종: 황반 부종은 유도 임상에서 총 1명(0.2%)의 환자에서 보고됐다. UC Study 2 임상에서 이 약을 투여받은 1명 (0.4%)의 환자에서 보고되었으며 위약을 투여 받은 환자에서는 없었다.(보도참고자료 출처 : 한국BMS)